本发明涉及一种新型的硫辛酰肼衍生物其及制备方法和应用,属于药物合成与医药技术领域。为了解决现有技术中未对硫辛酰肼类衍生物对抗肿瘤活性方面的报道的技术问题,提供一种新型的硫辛酰肼衍生物化合物,该化合物是以硫辛酰肼为原料与式IV化合物醛经过腙化反应得到。本发明的硫辛酰肼化合物具有结构新颖、具有较高生物活性、对肿瘤具有抑制作用的优点,可用于预防或治疗肿瘤疾病方面的食品或药物制剂;且本发明的方法具有工艺路线短,易于操作,成本低的优点,得到的产物收率和纯度都较高。
1.一种硫辛酰肼衍生物式I化合物,其特征在于,该化合物的通式为:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中式I化合物中所述的R选自取代苯基、呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="160"/>中的一种;所述的取代苯基为ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="235"/>所述的R₁选自氢、卤素中的一种;所述的R₂选自氢、羟基、烷氧基、卤素中的一种;所述的R₃选自氢、羟基、二甲基氨基、卤素、烷氧基、硝基中的一种;所述的呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="159"/>选自呋喃-2-基、呋喃-3-基中的一种;其中R₁、R₂和R₃中所述的卤素选自氯、氟中的一种;其中R₂和R₃中所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基中的一种。
2.一种硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:在有机溶剂存在的条件下,所述有机溶剂选自醇类、酯类、醚类或卤代烷烃中的一种或几种,将式III化合物硫辛酰肼与式IV化合物进行腙化反应得到式I化合物;所述醇类选自C₁~C₅的低级醇;所述酯类选自乙酸乙酯或乙酸丙酯;所述醚类选自四氢呋喃;所述卤代烷烃选自二氯甲烷或三氯甲烷;ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中式IV化合物中所述的R选自取代苯基、呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="160"/>中的一种;所述的取代苯基为ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="235"/>所述的R₁选自氢、卤素中的一种;所述的R₂选自氢、羟基、烷氧基、卤素中的一种;所述的R₃选自氢、羟基、二甲基氨基、卤素、烷氧基、硝基中的一种;所述的呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="155"/>选自呋喃-2-基、呋喃-3-基中的一种;其中R₁、R₂和R₃中所述的卤素选自氯、氟中的一种;其中R₂和R₃中所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基中的一种。
3.根据权利要求2所述硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,其特征在于,所述式III化合物硫辛酸酰肼的制备方法包括以下步骤:在C₁~C₅的低级醇溶剂和催化剂烷酰氯存在的条件下,将式II化合物硫辛酸与水合肼进行肼化反应得到式III化合物硫辛酸酰肼:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>
4.根据权利要求2所述硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,其特征在于,所述的有机溶剂选自甲醇、丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。
5.根据权利要求2-4中任意一项所述硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,其特征在于,所述的腙化反应温度为-10°C~30°C,所述的腙化反应时间为0.5~5.0小时。
6.根据权利要求3所述硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,其特征在于,所述的催化剂烷酰氯选自乙酰氯、丙酰氯中的一种。
7.根据权利要求3或6中所述硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,其特征在于,所述的肼化反应温度为10°C~80°C,所述的肼化反应时间为3~24小时。
8.根据权利要求1所述硫辛酰肼衍生物式I化合物的应用,其特征在于,所述的式I化合物在制备预防或治疗肿瘤的功能食品或药物中的应用。技术领域
本发明涉及一种硫辛酰肼衍生物,尤其涉及一种硫辛酰肼衍生物其及制备方法和应用,属于药物合成与医药技术领域。
背景技术
硫辛酸具有很多独特的生理活性,如糖尿病、中风、心血管疾病、肝病、皮肤癌等,因而颇受研究者关注,而硫辛酸衍生物往往能够增强硫辛酸作为药物的高效低毒性,因而近几年来成为研究热点。如国际专利申请(公开号:WO2008/131117A1,公开日:2008年10月30日)公开了一种硫辛酸衍生物,具体公开了双乙酰巯基硫辛酸、双苯甲酰巯基硫辛酸及其它类似的单、双巯酰化衍生物等都对癌细胞具有一定的抑制作用。又如中国专利申请(公开号:CN101787013A,公开日:2010年07月28日)还公开了一种硫辛酰胺类衍生物及其制备方法,并披露了该类化合物具有急性毒性低和较好的抗肿瘤活性的作用,可应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的功能食品或药物,其对人肺癌NCI-460、人卵巢癌HO-8910、人鳞状上皮癌KB和人肝癌BEL-7402均具有较好的抑制作用。但是,现有的文献中很少有报道过硫辛酰肼类衍生物化合物及其制备方法,也没有报道其在抗肿瘤活性方面的报道,特别是硫辛酰肼腙类衍生物化合物至今还没有被报道过及其合成方法和在抗肿瘤活性方面的报道,使在硫辛酰肼类衍生物化合物在抗肿瘤活性方面研究的空白。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的未对硫辛酰肼类衍生物的抗肿瘤活性方面报道的问题,提出一种具有较高生物活性、对肿瘤具有抑制作用的硫辛酰肼衍生物化合物。本发明的第二个目的是提供一种原料易得、工艺路线短的硫辛酰肼衍生物的制备方法,该方法能够得到硫辛酰肼衍生物。本发明的第三个目的是提供一种硫辛酰肼衍生物在制备预防或治疗肿瘤的功能食品或药物中的应用。本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的,一种硫辛酰肼衍生物式I化合物,该化合物的通式为:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中式I化合物中所述的R选自取代苯基、呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="168"/>中的一种。本发明的上述一种硫辛酰肼衍生物是一种新的化合物,由于硫辛酸化合物在抗肿瘤活性方面的有益效果,有利于在治疗肿瘤疾病方面作出重大贡献。本发明通过对硫辛酸结构的改进提供一种硫辛酰肼衍生物,具有结构新颖的特点,通过分析研究发现其具有较高的生物活性,对肿瘤细胞具有较好的抑制作用,与顺铂对肿瘤细胞的抑制作用(IC₅₀:μg/mL)相比,本发明硫辛酰肼衍生物化合物能够实现对肿瘤细胞的抑制作用,有的硫辛酰肼衍生物化合物对肿瘤细胞的抑制作用能够达到与顺铂对肿瘤细胞的抑制作用(IC₅₀:μg/mL)相当的强度。所以,本发明的硫辛酰肼衍生物有望应用在预防和治疗肿瘤方面的食品和药物制剂,所述的药物制剂可以是在药学上可接受的任何剂型,如片剂、胶囊剂、液体制剂等等。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物中,所述的取代苯基为ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="234"/>所述的R₁选自氢、卤素中的一种;所述的R₂选自氢、羟基、烷氧基、卤素中的一种;所述的R₃选自氢、羟基、二甲基氨基、卤素、烷氧基、硝基中的一种;所述的呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="163"/>选自呋喃-2-基、呋喃-3-基中的一种。作为优选,在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物中,其中R₁、R₂和R₃中所述的卤素选自氯、氟中的一种;其中R₂和R₃中所述的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基中的一种。由于甲氧基、乙氧基、丙氧基是均是同类的取代基团,基本都能够达到相类似的效果。本发明的第二个目的是通过以下技术方案得以实现的,一种硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法,该方法包括以下步骤:在有机溶剂存在的条件下,将式III化合物硫辛酰肼与式IV化合物进行腙化反应得到式I化合物:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>其中,式IV化合物中所述的R选自取代苯基、呋喃基ntent="drawing" img-format="tif" inline="yes" orientation="portrait" wi="164"/>中的一种。其中,式I化合物中所述的R与式IV化合物中所述的R相对应。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述硫辛酰肼衍生物的制备方法的反应方程式如下:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述式III化合物硫辛酰肼的制备方法包括以下步骤:在醇溶剂和催化剂存在的条件下,将式II化合物硫辛酸与水合肼进行肼化反应得到式III化合物硫辛酰肼:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述的式III化合物硫辛酸酰肼的制备方法的反应方程式如下:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述的有机溶剂选自醇类、酯类、醚类、卤代烃类中的一种或几种。这些溶剂能够有效的使反应的原料与产物溶解,使有利于反应的进行,同时加入上述有机溶剂还能够使反应条件温和,减少副产物,提高产品质量。作为优选,所述的醇类选自C₁~C₅的低级醇,如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等;所述的酯类选自乙酸乙酯、乙酯丙酯等;所述的卤代烃类选自二氯甲烷、三氯甲烷等;所述的醚类选自四氢呋喃等。作为更进一步的优选,所述的有机溶剂选自甲醇、丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或几种。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述的式III化合物硫辛酰肼与式IV化合物的摩尔比为1:1~2.0。在该摩尔比范围内,能够更有效的减少原料的浪费,降低生产成本,能够使反应更有效的进行,提高反应效率和收率,能够提高产品质量。作为优选,所述的式III化合物硫辛酰肼与式IV化合物的摩尔比为1:1~1.2。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述的腙化反应的温度为-10°C~30°C,所述的腙化反应时间为0.5~5.0小时。在上述的腙化反应的条件下,能够提高反应的效率,有利于生产操作,且还能够提高产品质量。作为优选,所述的腙化反应的温度为-5.0°C~10°C,所述的腙化反应时间为1.0~3.0小时。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述的腙化反应结束后还包括后处理,所述的后处理包括以下步骤:将腙化反应结束后的反应液蒸馏除去溶剂,得到剩余物,再将剩余物纯化得到式I化合物。通过后处理纯化能够更进一步提高产品的纯度。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,后处理中所述的纯化包括柱层析纯化或者重结晶纯化。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述式III化合物硫辛酰肼的制备方法中的醇溶剂选自C₁~C₅的低级醇。采用低级醇有利于反应的进行,还能够保证后续的溶剂回收处理的效率,提高生产效率。作为优选,所述的醇溶剂为无水乙醇。采用无水乙醇还具有低毒的作用。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述催化剂的加入量为式II化合物硫辛酸的重量的1.0%~5.0%。加入催化剂使反应向正方向进行,减少杂质的产生,提高产品质量。作为优选,所述的催化剂为烷酰氯。上述的烷酰氯为C₁~C₅的烷酰氯,如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯等。作为更进一步的优选,所述的催化剂选自乙酰氯、丙酰氯中的一种。与现有技术中首先采用二氯亚砜、乙醇与硫辛酸反应成酯化物,再将酯化物与水合肼反应得到硫辛酰肼相比,本发明选用烷酰氯作为催化剂,不需要分步合成,采用“一锅法”反应即可反应得到硫辛酰肼,很大程度上减少了中间过程的处理,更有利于工业化生产,且采用本发明的上述催化剂后,用量少,反应过程中副反应少,减少杂质的产生,更有利于保证产品的质量和收率。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述的式II化合物硫辛酸与水合肼的摩尔比为1:1.0~1.5。减少原料浪费,还能够减少副产物的产生,提高产品质量,减少后处理的难度,同样能够提高生产效率。作为优选,所述的式II化合物硫辛酸与水合肼的摩尔比为1:1.0~1.2。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述式III化合物硫辛酰肼的制备方法中所述的肼化反应的温度为10°C~80°C,所述肼化反应的时间为3~24小时。作为优选,所述的肼化反应的温度为20°C~60°C,所述肼化反应的时间为4~20小时。更进一步的优选,所述的肼化反应的温度为30°C~40°C,所述肼化反应的时间为5~10小时。在上述的硫辛酰肼衍生物式I化合物的制备方法中,所述式III化合物硫辛酰肼的制备方法中所述的反应结束后还包括萃取、干燥、蒸馏,得到式III化合物硫辛酰肼。更具体的说,向反应结束后的反应液中加入水和萃取剂进行萃取,向萃取得到的有机相中加入干燥剂进行干燥处理,过滤收集滤液,蒸馏除去溶剂,得到式III化合物硫辛酰肼。得到的硫辛酰肼不需要进一步纯化,能够直接用于下一步反应合成硫辛酰肼衍生物式I化合物。所述的萃取剂为水不溶或微溶,且对硫辛酰肼具有较好溶解性的有机溶剂。使在萃取时能够与水相实现较好的分离,又能够很好的将产物提取到有机相中。作为优选,所述的萃取剂选自乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷中的一种;所述的干燥剂选自无水硫酸钠、无水碳酸钠等。本发明的第三个目的是通过以下技术方案得以实现的,一种硫辛酰肼衍生物的应用,所述硫辛酰肼衍生物在制备预防或治疗肿瘤的功能食品或药物制剂中的应用。由于本发明的硫辛酰肼衍生物具有较高的生物活性,且对肿瘤具有较好的抑制作用。因此,能够用于制备预防或治疗肿瘤的功能食品或药物制剂。在上述的硫辛酰肼衍生物的应用中,所述的肿瘤包括纤维肉瘤、人乳腺癌、人肺癌、人结肠癌、人白血病、人肝癌、人卵巢癌、人前列腺癌、人宫颈癌、人肾癌、人胃癌。综上所述,本发明与现有技术相比,具有以下优点:1.本发明的硫辛酰肼衍生物,具有结构新颖的特点,具有较高生物活性、对肿瘤细胞具有一定抑制作用,且具有毒性低的优点,对小鼠的急性毒性非常低,具有很好的应用前景,尤其是在用于预防或治疗肿瘤疾病方面的食品或药物制剂中,能够与药学上可接受的辅料配合制成相应的药物制剂,如片剂、胶囊剂或液体制剂等。2.本发明的硫辛酰肼衍生物的制备方法具有合成路线短,更易于操作,原料易得,生产成本较低,实用性高,有利于工业化应用。3.本发明的硫辛酰肼衍生物的制备方法,所用的原料硫辛酰肼的合成工艺采用“一锅法”反应,不仅易于操作,得到的产物硫辛酰肼收率高,硫辛酰肼的摩尔收率能够达到85%以上,纯度高。与现有技术中首先采用二氯亚砜、乙醇与硫辛酸反应成酯化物,再将酯化物与水合肼反应得到硫辛酰肼相比,大大提高了产品质量和收率,最终得到的产品收率和纯度都较高。
附图说明
图1是本发明N’-2-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-7)的¹H-NMR谱图;图2是本发明N’-(3-甲氧基-4-羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-8)的¹H-NMR谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明,但是本发明并不限于这些实施例。实施例1硫辛酰肼的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入40mL无水乙醇溶剂,再加入催化剂乙酰氯,乙酰氯的加入量为硫辛酸重量的5.0%,即加入乙酰氯0.1g,在醇溶剂无水乙醇和催化剂乙酰氯存在的条件下,加入硫辛酸2.06g(10mmol),室温条件下搅拌15分钟,然后,在室温条件下,缓慢加入质量浓度为80%的水合肼水溶液,水合肼的加入量为使硫辛酸与水合肼的摩尔比为1:1,然后在搅拌条件下升温至80°C,控制温度在80°C的条件下,搅拌肼化反应3小时,肼化反应结束后,加入10mL水,然后再加入40mL乙酸乙酯溶剂进行萃取,搅拌30分钟,静置30分钟,分层收集有机相,再向有机相中加入0.5g无水硫酸镁进行干燥,搅拌30分钟,过滤,收集滤液,将得到的滤液加入到另一四口瓶中,搅拌下,控制减压蒸馏温度在35°C以内,进行减压蒸馏,去除溶剂,蒸馏至干,得到固体剩余物硫辛酰肼2.0g,摩尔收率为91%,HPLC检测,纯度为95%,得到的产品直接用于下一步反应。实施例2硫辛酰肼的制备在100mL的四口瓶中加入40mL甲醇溶剂,再加入催化剂丙酰氯,丙酰氯的加入量为硫辛酸重量的3.0%,即加入丙酰氯0.06g,在醇溶剂甲醇和催化剂丙酰氯存在的条件下,加入硫辛酸2.06g(10mmol),室温条件下搅拌30分钟,然后,在室温条件下,缓慢加入质量浓度为80%的水合肼水溶液,水合肼的加入量为使硫辛酸与水合肼的摩尔比为1:1.2,然后在搅拌条件下升温至60°C,控制温度在60°C的条件下,搅拌肼化反应5小时,肼化反应结束后,加入10mL水,然后再加入40mL乙酸乙酯溶剂进行萃取,搅拌30分钟,静置30分钟,分层收集有机相,水相用乙酸乙酯再萃取1~2次,收集有机相,合并所有的有机相,再向有机相中加入0.5g无水硫酸钠进行干燥,搅拌30分钟,过滤,收集滤液,将得到的滤液加入到另一四口瓶中,搅拌下,控制减压蒸馏温度在35°C以内,进行减压蒸馏,去除溶剂,蒸馏至干,得到固体剩余物硫辛酰肼1.95g,摩尔收率为85%,HPLC检测,纯度为95.5%,得到的产物硫辛酰肼直接用于下一步反应。实施例3硫辛酰肼的制备在100mL的四口瓶中加入40mL异丙醇溶剂,再加入催化剂乙酰氯,乙酰氯的加入量为硫辛酸重量的1.0%,即加入乙酰氯0.02g,在醇溶剂异丙醇和催化剂乙酰氯存在的条件下,加入硫辛酸2.06g(10mmol),室温条件下搅拌30分钟,然后,在室温条件下,缓慢加入质量浓度为80%的水合肼水溶液,水合肼的加入量为使硫辛酸与水合肼的摩尔比为1:1.5,然后在搅拌条件下,控制温度在20°C的条件下,搅拌肼化反应20小时,肼化反应结束后,加入10mL水,然后再加入40mL氯仿溶剂进行萃取,搅拌30分钟,静置30分钟,分层收集有机相,再向有机相中加入0.5g无水硫酸镁进行干燥,搅拌30分钟,将得到的滤液加入到另一四口瓶中,搅拌下,控制减压蒸馏温度在30°C以下,进行减压蒸馏,去除溶剂,蒸馏至干,得到固体剩余物硫辛酰肼1.97g,摩尔收率为89.4%,HPLC检测,纯度为95.2%,得到的产物硫辛酰肼直接用于下一步反应。实施例4硫辛酰肼的制备在100mL的四口瓶中加入40mL无水乙醇溶剂,再加入催化剂丁酰氯,丁酰氯的加入量为硫辛酸重量的2.5%,即加入丁酰氯0.05g,在醇溶剂无水乙醇和催化剂丁酰氯存在的条件下,加入硫辛酸2.06g(10mmol),室温条件下搅拌1小时,然后,在室温条件下,缓慢加入质量浓度为80%的水合肼水溶液,水合肼的加入量为使硫辛酸与水合肼的摩尔比为1:1.05,然后在搅拌条件下,控制温度在10°C的条件下,搅拌肼化反应24小时,肼化反应结束后,加入10mL水,然后再加入40mL氯仿溶剂进行萃取,搅拌30分钟,静置30分钟,分层收集有机相,水相用氯仿再萃取1~2次,收集有机相,合并收集的所有有机相,将得到的所有有机相加入到另一四口瓶中,再向有机相中加入0.5g无水硫酸钠进行干燥,搅拌30分钟,过滤,收集滤液,将得到的滤液加入到另一四口瓶中,搅拌下,控制减压蒸馏温度在30°C以内,进行减压蒸馏,去除溶剂,蒸馏至干,得到固体剩余物硫辛酰肼1.95g,摩尔收率为88.5%,HPLC检测,纯度为95.1%,得到的产物硫辛酰肼直接用于下一步反应。实施例5N’-对氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-1)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL无水乙醇,在无水乙醇溶剂存在的条件下,再加入对氯苯甲醛0.70g(5mmol),搅拌条件下,降温至0°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在0°C的条件下,搅拌条件下,使对氯苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应1小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.28g淡黄色固体N’-对氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,摩尔收率为75.0%,HPLC检测,纯度为98.5%。对得到的产物N’-对氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):115°C~117°C;MS(m/z,%):343.1(M+H⁺);¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:8.66(s,1H,CH=N),8.55(d,2H,J=8.6Hz),7.64(d,2H,J=8.6Hz),3.59(m,1H,-S-CH-),3.20-3.09(m,2H,-S-CH₂-),2.47(t,2H,-CH₂-CO-),1.96-1.50(m,8H,-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3172cm^-1,3080cm^-1,2929cm^-1,2845cm^-1,1667cm^-1,1400cm^-1,1346cm^-1,1080cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₁₉N₃O₃S₂:C,52.54;H,5.58;N,8.17;O,4.67;Found:C,52.41;H,5.49;N,8.43;O,4.55。实施例6N’-对氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-1)的制备先按照实施例1的方法制备得到硫辛酰肼,得到的硫辛酰肼不需要进一步纯化,直接用于合成N’-对氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-1);即在100mL的四口瓶中加入40mL无水乙醇,在无水乙醇溶剂存在的条件下,再加入对氯苯甲醛0.84g(6mmol),搅拌条件下,降温至-10°C,再加入上述制备得到的硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,搅拌下,控制温度在-10°C的条件下,使对氯苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应3小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在35°C以内,蒸馏至干得到剩余物,将得到的剩余物进行重结晶,即将剩余物加入20mL无水乙醇中,搅拌下,升温至回流溶清后,搅拌30分钟,然后,缓慢降温至0°C~5°C,控制温度,搅拌结晶30分钟,过滤,得到最终产物1.35g淡黄色固体N’-对氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,摩尔收率为78.7%,HPLC检测,纯度为98.6%。实施例7N’-对硝基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-2)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL四口瓶中加入30mL无水乙醇,在无水乙醇溶剂存在的条件下,再加入对硝基苯甲醛0.75g(5mmol),搅拌条件下,降温至0°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在0°C的条件下,搅拌条件下,使对硝基苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应0.5小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在40°C以下,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在40°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.37g淡黄色固体N’-对硝基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,摩尔收率为78.0%,HPLC检测,纯度为99.0%。对得到的产物N’-对硝基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):135°C~137°C;MS(m/z,%):354.1(M+H⁺);¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:8.62(s,1H,CH=N),8.20(d,2H,J=8.8Hz),7.68(d,2H,J=8.8Hz),3.59(m,1H,-S-CH-),3.21-3.09(m,2H,-S-CH₂-),2.45(t,2H,-CH₂-CO-),1.98-1.51(m,8H,-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3103cm^-1,2928cm^-1,2845cm^-1,2376cm^-1,1697cm^-1,1525cm^-1,1342cm^-1,1190cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₁₉N₃O₃S₂:C,50.97;H,5.42;N,11.89;O,13.58;Found:C,51.08;H,5.36;N,12.01;O,13.44。实施例8N’-对硝基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-2)的制备先按照实施例3的方法制备得到硫辛酰肼,得到的硫辛酰肼不需要进一步纯化,直接用于合成N’-对硝基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-2);在100mL四口瓶中加入40mL异丙醇,在异丙醇溶剂存在的条件下,再加入对硝基苯甲醛1.12g(7.5mmol),搅拌条件下,降温至-5°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5.0mmol),然后,控制温度在-5°C的条件下,搅拌条件下,使对硝基苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应3.5小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在35°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.42g淡黄色固体N’-对硝基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,摩尔收率为80%,HPLC检测,纯度为98.7%。实施例9N’-对氟苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-3)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL甲醇溶剂,在甲醇溶剂存在的条件下,再加入对氟苯甲醛0.62g(5mmol),搅拌条件下,降温至0°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在0°C的条件下,搅拌条件下,使对氟苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应1小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在30°C以下,蒸馏至干得剩余物,将剩余物经过柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.32g淡黄色固体N’-对氟苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为81%,HPLC检测,纯度为98.6%。对得到的产物N’-对氟苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):108~110°C;MS.(m/z,%).327.1(M+H⁺);¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:8.64(s,1H,CH=N),7.85(q,2H,³J_FH=8.6Hz,⁴J_FH=5.5Hz),7.16(t,2H,J=8.6Hz),3.60(m,1H,-S-CH-),3.22-3.10(m,2H,-S-CH₂-),2.48(t,2H,J=6.3Hz,-CH₂-CO-),1.96-1.56(m,8H,-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3058cm^-1,2921cm^-1,2845cm^-1,1636cm^-1,1598cm^-1,1502cm^-1,1411cm^-1,1245cm^-1,1156cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₁₉FN₂OS₂:C,55.19;H,5.87;F,5.82;N,8.58;Found:C,55.28;H,6.05;F,5.66;N,8.59。实施例10N’-对氟苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-3)的制备先按照实施例3的方法制备得到硫辛酰肼,得到的硫辛酰肼不需要进一步纯化,直接用于合成N’-对氟苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-3);在100mL的四口瓶中加入30mL四氢呋喃溶剂,在四氢呋喃溶剂存在的条件下,再加入对氟苯甲醛1.24g(10mmol),搅拌条件下,降温至10°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,搅拌条件下,控制温度在10°C的条件下,使对氟苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应2.0小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,所述的后处理即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在30°C以内,蒸馏至干得剩余物,将得到的剩余物进行重结晶,即向剩余物中加入20mL异丙醇,搅拌下,升温至回流溶清后,搅拌30分钟,然后,缓慢降温至0°C~5°C,控制温度,搅拌结晶30分钟,过滤,得到1.26g淡黄色固体N’-对氟苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,摩尔收率为77%,HPLC检测,纯度为98.5%。实施例11N’-2,4-二氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-4)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL四氢呋喃,在四氢呋喃溶剂存在的条件下,再加入2,4-二氯苯甲醛0.88g(5mmol),搅拌条件下,降温至0°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在0°C的条件下,搅拌条件下,使2,4-二氯苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应1小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在35°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物经过柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.59g淡黄色固体N’-2,4-二氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为84%,HPLC检测,纯度为98.6%。对得到的产物N’-2,4-二氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.)135°C~137°C;MS(m/z,%):377.0(M+H⁺);¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:8.69(s,1H,CH=N),8.07(d,1H,J=8.6Hz),7.75(s,1H),7.55(d,1H,J=8.6Hz),3.59(m,1H,-S-CH-),3.19-3.08(m,2H,-S-CH₂-),2.45(t,2H,-CH₂-CO-),1.98-1.53(m,8H,-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3185cm^-1,3083cm^-1,2939cm^-1,2855cm^-1,1667cm^-1,1599cm^-1,1463cm^-1,1401cm^-1,1095cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₁₈Cl₂N₂OS₂:C,47.74;H,4.81;N,7.42;O,4.24;Found:C,47.89;H,5.06;N,7.66;O,4.08。实施例12N’-2,4-二氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-4)的制备先按照实施例5的方法制备得到硫辛酰肼,得到的硫辛酰肼不需要进一步纯化,直接用于合成N’-2,4-二氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-4);在100mL的四口瓶中加入30mL二氯甲烷,在二氯甲烷溶剂存在的条件下,再加入2,4-二氯苯甲醛0.97g(5.5mmol),搅拌条件下,降温至-10°C,再加入按照上述方法制备得到的硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,搅拌条件下,控制温度在-10°C~-5°C的条件下,使2,4-二氯苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应2.5小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,所述的后处理即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在25°C以下,蒸馏至干得到剩余物,将得到的剩余物进行重结晶,即向剩余物中加入20mL无水乙醇中,搅拌下,升温至回流溶清后,搅拌30分钟,然后,缓慢降温至0°C~5°C,控制温度,搅拌结晶30分钟,过滤,得到1.61g淡黄色固体N’-2,4-二氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,摩尔收率为86%,HPLC检测,纯度为98.7%。实施例13N’-4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-5)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL无水乙醇,在无水乙醇溶剂存在的条件下,再加入4-(N,N-二甲氨基)苯甲醛0.75g(5mmol),搅拌条件下,室温条件下,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),控制反应温度在25°C的条件下,使4-(N,N-二甲氨基)苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应1小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在40°C以下,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物0.97_g黄色固体N’-4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为55%,HPLC检测,纯度为98.1%。对得到的产物N’-4-(N,N-二甲氨基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):145°C~147°C(Dec);MS(m/z,%):352.1(M+H⁺);¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:8.59(s,1H,CH=N),7.72(d,2H,J=8.8Hz),6.73(d,2H,J=8.8Hz),3.60(m,1H,-S-CH-),3.22-3.10(m,2H,-S-CH₂-),3.05(s,6H,2CH₃),2.48(t,2H,J=6.3Hz,-CH₂-CO-),1.98-1.51(m,8H,-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3202cm^-1,3035cm^-1,2928cm^-1,2853cm^-1,1655cm^-1,1602cm^-1,1525cm^-1,1358cm^-1,1182cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₇H₂₅N₃OS₂:C,58.08;H,7.17;N,11.95;O,4.55;Found:C,58.23;H,7.06;N,12.12;O,4.67。实施例14N’-4-羟基苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-6)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL四氢呋喃,在四氢呋喃溶剂存在的条件下,再加入4-羟基苯甲醛0.61g(5mmol),搅拌条件下,在室温下,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制反应温度在35°C的条件下,搅拌下,使4-羟基苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应4小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在30°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物0.73g黄色固体N’-4-羟基苯亚甲基--5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为45%,HPLC检测,纯度为98.6%。对得到的产物N’-4-羟基苯亚甲基--5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):159°C~161°C;MS(m/z,%):325.1(M+H⁺);¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:8.60(s,1H,CH=N),7.45(d,2H,J=8.6Hz),6.83(d,2H,J=8.6Hz),5.42(brs,1H,OH),3.59(m,1H,-S-CH-),3.22-3.10(m,2H,-S-CH₂-),2.47(t,2H,-CH₂-CO-),1.95-1.49(m,8H,-CH₂-CH-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3301cm^-1,3164cm^-1,3058cm^-1,2906cm^-1,2800cm^-1,1606cm^-1,1510cm^-1,1441cm^-1,1274cm^-1,1160cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₂₀N₂O₂S₂:C,55.53;H,6.21;N,8.63;O,9.86;Found:C,55.68;H,6.25;N,8.59;O,9.62。实施例15N’-2-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-7)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL无水乙醇,在无水乙醇溶剂存在的条件下,再加入2-氯苯甲醛0.70g(5mmol),搅拌条件下,降温至0°C,再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在0°C的条件下,搅拌条件下,使2-氯苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应2小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在35°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸发仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.28g淡黄色固体N’-2-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为75%,HPLC检测,纯度为98.6%。对得到的产物N’-2-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):159°C~161°C;MS(m/z,%):343.5(M+H⁺),382.2(M+K)⁺;¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:9.34(s,1H,CH=N),8.20(s,1H,NH),7.98(d,1H,J=9.5Hz),7.40(d,1H,J=9.5Hz),7.33(t,2H,J=9.5Hz),3.59-3.62(m,1H,-S-CH-),3.09-3.21(m,2H,-S-CH2-),2.79(t,J=7.5Hz,2H,-CH2-CO-),2.48(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.93(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.54-1.81(m,6H,-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)v:3301cm^-1,3164cm^-1,3058cm^-1,2906cm^-1,2800cm^-1,1606cm^-1,1510cm^-1,1441cm^-1,1274cm^-1,1160cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdforC₁₅H₁₉N₂OS₂:C,52.54;H,5.58;Cl,10.34;N,8.17;0,4.67;Found:C,52.64;H,5.60;Cl,10.27;N,8.14;0,4.71。实施例16N’-(3-甲氧基-4-羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-8)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL乙酸乙酯,在乙酸乙酯溶剂存在的条件下,再加入3-甲氧基-4-羟基苯甲醛0.76g(5mmol),在室温条件下,加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在30°C的条件下,搅拌条件下,使3-甲氧基-4-羟基苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应2小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在35°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸发仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到1.35g淡黄色固体N’-(3-甲氧基-4-羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为76%,HPLC检测,纯度为98.5%。对得到的产物N’-(3-甲氧基-4-羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):96°C~98°C;MS(m/z,%):355.4(M+H⁺),377.3(M+Na)⁺;¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:9.09(s,1H,CH=N),7.68(s,1H,NH),7.27(s,1H,Ar),7.10(d,1H,J=8.1Hz),6.94(t,2H,J=9.5Hz),5.93(brs,1H,OH),3.59-3.62(m,1H,-S-CH-),3.09-3.21(m,2H,-S-CH₂-),2.79(t,J=7.5Hz,2H,-CH₂-CO-),2.48(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.93(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.54-1.81(m,6H,-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3301cm^-1,3164cm^-1,3058cm^-1,2906cm^-1,2800cm^-1,1606cm^-1,1510cm^-1,1441cm^-1,1274cm^-1,1160cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₁₉N₂OS₂:C,52.54;H,5.58;Cl,10.34;N,8.17;O,4.67;Found:C,52.64;H,5.60;Cl,10.27;N,8.14;O,4.71。实施例17N’-(呋喃-2-基)亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-9)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL乙酸乙酯,在乙酸乙酯溶剂存在的条件下,再加入呋喃-2-甲醛0.48g(5mmol),再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制反应温度在10°C的条件下,搅拌条件下,使呋喃-2-甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应1.5小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在30°C以下,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.05g淡黄色固体N’-(呋喃-2-基)亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为71%,HPLC检测,纯度为98.7%。对得到的产物N’-(呋喃-2-基)亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):159°C~161°C;MS(m/z,%):299.3(M+H)⁺,382.2(M+K)⁺;¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:9.32(s,1H,CH=N),7.64(s,0.65H,NH),7.61(s,0.35H,NH),7.53(s,0.65H,O-CH=CH-CH=C),7.02(s,0.35H,O-CH=CH-CH=C),6.68-6.71(m,1H,O-CH=CH-CH=C),6.50-6.56(m,1H,O-CH=CH-CH=C),3.59-3.62(m,1H,-S-CH-),3.11-3.19(m,2H,-S-CH₂-),2.71-2.78(m,2H,-CH₂-CO-),2.46-2.50(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.93(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.53-1.79(m,6H,-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3301cm^-1,3164cm^-1,3058cm^-1,2906cm^-1,2800cm^-1,1606cm^-1,1510cm^-1,1441cm^-1,1274cm^-1,1160cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₃H₁₈N₂O₂S₂:C,52.32;H,6.08;N,9.39;O,10.72;Found:C,52.44;H,6.04;N,9.32;O,10.91。实施例18N’-(3,4-二甲氧基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-10)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL二氯甲烷,在二氯甲烷溶剂存在的条件下,加入3,4-二甲氧基苯甲醛0.83g(5mmol),再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后控制反应温度在30°C的条件下,搅拌条件下,使3,4-二甲氧基苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应1.5小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在25°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为CH₂Cl₂:PE=1:1,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸发仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在35°C以下,蒸馏至干,得到最终产物1.23g淡黄色固体N’-(3,4-二甲氧基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为67%,HPLC检测,纯度为98.4%。对得到的N’-(3,4-二甲氧基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):65°C~67°C;MS(m/z,%):369.9(M+H)⁺;¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:9.02(s,1H,CH=N),8.11(s,0.65H,NH),7.61(s,0.35H,NH),7.48(s,1H,Ar),7.10(t,1H,J=8.0Hz,Ar),6.95(d,1H,J=8.0Hz,Ar),3.89(s,3H,-OMe),3.88(s,3H,-OMe),3.58-3.64(m,1H,-S-CH-),3.09-3.21(m,2H,-S-CH₂-),2.78(t,2H,J=7.5Hz,-CH₂-CO-),2.45-2.49(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.91-1.95(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.53-1.80(m,6H,-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3301cm^-1,3164cm^-1,3058cm^-1,2906cm^-1,2800cm^-1,1606cm^-1,1510cm^-1,1441cm^-1,1274cm^-1,1160cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₇H₂₄N₂O₃S₂:C,55.41;H,6.56;N,7.60;O,13.02;Found:C,55.29;H,6.50;N,7.62;O,13.21。实施例19N’-(3,4-二羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-11)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL三氯甲烷,在三氯甲烷溶剂存在的条件下,加入3,4-二羟基苯甲醛0.69g(5mmol),再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在30°C的条件下,搅拌条件下,使3,4-二羟基苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应5小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在30°C以下,蒸馏至干得剩余物,将剩余物采用柱层析进行纯化,柱层析所用的洗脱剂为EtOAc:PE=1:1,上述的EtOAc为醋酸乙酯,上述PE为石油醚,柱层析所用的吸附剂为硅胶,将经过柱层析后得到的富含最终产物的洗脱液采用旋转蒸发仪减压蒸馏,控制减压蒸馏温度在60°C以下,蒸馏至干,得到0.92g淡黄色固体N’-(3,4-二羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为54%,HPLC检测,纯度为98.4%。对得到的产物N’-(3,4-二羟基)苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):141°C~143°C;MS(m/z,%):341.4(M+H)⁺,363.2(M+Na)⁺;¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:10.10(s,1H,-OH),9.55(s,1H,-OH),9.15(s,1H,CH=N),7.77(s,1H,NH),7.26(s,1H,Ar),7.10(m,1H,Ar),6.95(m,1H,Ar),3.60-3.63(m,1H,-S-CH-),3.11-3.19(m,2H,-S-CH₂-),2.78(t,2H,J=7.5Hz,-CH₂-CO-),2.46-2.49(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.91-1.95(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.55-1.79(m,6H,-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3301cm^-1,3164cm^-1,3058cm^-1,2906cm^-1,2800cm^-1,1606cm^-1,1510cm^-1,1441cm^-1,1274cm^-1,1160cm^-1,1091cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₂₀N₂O₃S₂:C,52.92;H,5.92;N,8.23;O,14.10;Found:C,53.01;H,5.90;N,8.11;O,14.19。实施例20N’-3-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼(I-11)的制备ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>在100mL的四口瓶中加入30mL无水乙醇,在无水乙醇溶剂存在的条件下,加入3-氯苯甲醛0.70g(5mmol),再加入硫辛酰肼1.10g(5mmol),然后,控制温度在30°C的条件下,搅拌条件下,使3-氯苯甲醛与硫辛酰肼进行腙化反应3小时,反应结束后,为进一步提高产品纯度,进行后处理,即采用旋转蒸发仪将上述反应结束后的反应液进行减压蒸馏去除体系中的溶剂,控制减压蒸馏温度在30°C以内,蒸馏至干得剩余物,将剩余物进行重结晶纯化,即向剩余物中加入20mL无水乙醇,搅拌下,升温至回流溶清后,搅拌30分钟,然后,缓慢降温至0°C~5°C,控制温度,搅拌结晶30分钟,过滤,得到1.10g淡黄色固体N’-3-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼,产率为64%,HPLC检测,纯度为98.3%。对得到的产物N’-3-氯苯亚甲基-5-(1,2-二硫代环戊烷-3-基)戊酰肼进行分析,具体分析结果如下:熔点(m.p.):89°C~90°C;MS(m/z,%):343.1(M+H)⁺,365.1(M+Na)⁺;¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ:9.32(s,1H,CH=N),8.18(s,1H,NH),7.96(s,1H),7.70(d,1H,J=9.5Hz),7.45-7.52(m,2H,Ar),3.57-3.61(m,1H,-S-CH-),3.08-3.20(m,2H,-S-CH₂-),2.78(t,J=7.5Hz,2H,-CH₂-CO-),2.48(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.93(m,1H,-S-CH₂-CH-CH-S-),1.54-1.81(m,6H,-CH₂-CH₂-CH₂-);IR(KBr)ν:3305cm^-1,3168cm^-1,3062cm^-1,2916cm^-1,1621cm^-1,1521cm^-1,1439cm^-1,1275cm^-1,1162cm^-1,1095cm^-1;Anal.calcdxa0forxa0C₁₅H₁₉ClN₂OS₂:C,52.54;H,5.58;Cl,10.34;N,8.17;O,4.67;Found:C,52.66;H,5.65;Cl,10.21;N,8.15;O,4.47。随机选取上述实施例中得到的相应的硫辛酰肼衍生物化合物进行抗癌活性的体外测试,测试方法采用四氮唑盐还原法(MTT法),选用人子宫颈癌细胞株Hela、人肺癌细胞株A549、人乳腺癌细胞株MCF-7、人白血病HL-60,选用上述四种癌细胞株,作用时间为72小时。测试结果如表1,以下表1中的数据是以I-1至I-12为作用药物,对选用的细胞株的相应的体外癌细胞株的抑制作用(IC₅₀:μg/mL)的测试结果,以顺铂对相应癌细胞株的抑制作用作为对照。表1:ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>上述表1中所述的“>100”表示在该药物浓度下,未检测出对相应的癌细胞株的抗癌活性。上述表1中的数据是本发明的化合物I-1~I-12和对照品顺铂(Cisplatin)对体外相应癌细胞株的抑制作用(IC₅₀:μg/mL)的效果,从表1中的数据可以看出,顺铂对HL-60、A549、MCF-7、Hela的癌细胞株均有较强的抑制作用,其IC₅₀分别为6.65μg/mL、2.62μg/mL、6.38μg/mL、0.58μg/mL。而相对于顺铂对上述相应癌细胞株的抑制作用,本发明的硫辛酰肼衍生物化合物对相应的癌细胞株也具有较好的抑制作用(IC₅₀:μg/mL),抗癌生物活性较高,有的能够达到顺铂对相应癌细胞的抑制作用相当的水平。因此,本发明的硫辛酰肼衍生物化合物具有较好的抗癌活性,有望在抗癌药物中实现较好的应用。本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。